Pankreasın vücuttaki fonksiyonunun keşfine ilişkin bilimsel bir efsane vardır. Oscar Minkowski adlı cerrah 1893'te pankreasın vücutta ne işe yaradığını anlamak amacıyla, köpeklerden bu organı çıkarır ve hayvanları gözlem altına alır. Bir süre sonra cerrah topladığı köpek idrarına sineklerin fazla itibar ettiğini gözlemler. Minkowski, efsaneye göre dayanamayıp idrarın tadına bakar ve çok tatlı olduğunu fark eder. Bunun üzerine "Pankreas vücutta şeker metabolizmasını kontrol eden bir madde üretir" şeklinde bir tez ortaya koyar. Ardından iki Kanadalı araştırmacı da pankreastan insülini saflaştırır ve insülin, "şekeri düzenleyen bir hormon" ve diyabet de "şeker hastalığı" olarak bilim tarihine geçer. Sonraki yüzyıl bu dogma altında devam eder. Yine bu efsaneye göre tat duyusu çok kuvvetli olan bu cerrahın, burnu son derece duyarsızdır.

Minkowski'nin özellikleri bunun tam tersi olsaydı ve çok iyi koku alabilseydi, pankreası çıkarılan hayvanların idrarının tatlı olduğunu değil, çok garip bir kokusu olduğunu fark edecekti. Çalışmasının sonucunda da pankreasın vücutta şeker değil, yağ mekanizmasını kontrol eden bir madde ürettiğini öne sürecekti. Dolayısıyla insülin de şeker yerine yağ mekanizmasını kontrol eden bir hormon olarak literatüre geçecekti. Ama süreç bunun tam tersi şekilde işlediği için bütün bilimsel saha insülin ve şeker bağlantısına yönlendi ve yağlar geri planda kaldı.
İşte bizim çalışmamız aslında yağların hak ettikleri önemi kazanmaları açısından mühim bir köşe taşı olacak ve diyabetle yağ metabolizması arasındaki ilişkiye ışık tutacak.

Uzun yıllardır devam eden laboratuvar deneyleri sonucunda insülin ile eşdeğer etkilere sahip ve yağ asidi karakterinde yeni bir hormon türü keşfettik. Bu çalışma bir anlamda yağlarla diyabet arasındaki gizemli ilişkiyi ortaya çıkardı. Lipokin adını verdiğimiz bu hormon, diyabet ve şişmanlığın ve bunlara bağlı diğer hastalıkların çözümü için başlangıç noktası olarak değerlendirilebilir.

Aslında bu, yaklaşık 15 sene önce laboratuvarımı açtığım zaman ilk başladığımız projelerden biriydi. Doğrusu o zaman için "ne yaptığımızı tam olarak biliyorduk" diyemem. Yağ dokusunda aşırı derecede üretilen bir protein keşfetmiştik. Molekülün fonksiyonunu anlamak için bu proteini kodlayan geni hayvanlardan çıkardık, tıpkı cerrahın yaptığı gibi. Hikâyemizin başındaki cerrah bıçağını kullanırken, bizim bu geni çıkarmak için "moleküler" makaslarımız vardı. İşlem sonunda bu geni çıkarılan hayvanların sağlıksız bir hale geleceklerini ve yağı artık kontrol edemeyeceklerini düşünüyorduk. Ama tam tersi oldu. Zaten, bilim çoğu zaman böyle çalışır; hipotezler kurarız, çoğu yanlış çıkar. Uzun süre bu hayvanlara ne olduğunu anlayamadık, son derece sağlıklı, normal görünüyorlardı. Daha sonra diyetleri aracılığıyla hayvanları diyabete yol açan bir ortama maruz bıraktığımızda, fark ettik ki bu hayvanları metabolik olarak hasta etmek neredeyse imkânsız.

Üstelik sadece yağ dokusunda görev yapan bir geni değiştirmemize rağmen kas dokusu, karaciğer, solunum sistemi de etkilenmişti. Bu da aklımıza şöyle bir hipotezi getirdi: Değiştirdiğimiz molekül, yağ dokusundan salgılanan bir sinyali kontrol ediyor ve bu sinyal de yağın karaciğer ve vücudun diğer bölgeleriyle olan ilişkisini sağlıyordu. Metabolizmayı düzenleyici bu tür sinyallere hormon diyoruz ve hormon deyince herkesin bildiği gibi bizim de aklımıza insülin ya da büyüme hormonu gibi protein veya steroidler geliyordu. Dolayısıyla senelerce yağdan salgılanan bir protein hormon peşinde koşturduk ama bu çalışmalar bizi bir yere götürmedi. İlk değiştirdiğimiz moleküle biraz daha dikkatli bakınca yağları kontrol eden bir mekanizma olabileceğini fark ettik. Üç dört sene önce tamamen bu alana yönlendik. Tabii bu çok çetin bir alan; yağlarla çalışmak çok zor, yeterli platform yoktu. Bu engeli aşıp vücutta üretilen yağlara tek tek değil de hep beraber bakmaya başlayınca çok heyecan verici sonuçlarla karşılaştık. Yağlarda hakikaten muazzam bir biyolojik hazine olduğunu fark ettik. Yağların içindeki hazine avı sonunda da epey dikkat çeken ilginç sonuçlar ortaya çıktı.

Yağ dokusunun kendi ürettiği bir yağ molekülüyle hem karaciğer hem kas dokusuyla irtibata geçtiğini keşfettik. Bu molekül bilinen bir protein değil, vücutta bulunan ilk yağ asidi şeklindeki hormon. Şimdiye dek yağ dokusunun fazla yağı depolayan, vücutta enerji açığı olduğunda bu yağları kırıp vücuda enerji tedarik eden bir fonksiyonu olduğu düşünülüyordu. Yağın kendi yağını üretme fikri aslında pek de parlak bir fikir olarak görülmemişti. Vücutta yağ üretimi dendiğinde akla ilk gelen hep karaciğer dokusudur. Çalışmamızda yağda da böyle bir kapasite bulunduğunu, daha da ilginci bu kapasite aktive olduğunda metabolik açıdan çok faydalı sonuçlara yol açtığını bulduk. Şu anda diyabet ve karaciğer yağlanmasında bu hormonun çok etkili olduğunu biliyoruz. Örneğin kastan şeker emilimini arttırmak yönündeki etkisi neredeyse insüline eşdeğer. Dolayısıyla çok etkili şekilde kan şeker düzeylerinin düşmesine yol açabilen bir hormon. Ek olarak karaciğer yağlanması üzerinde de olumlu etkileri var.

Sonuçta çalışmamıza en iyimser açıdan bakarsak pek çok heyecan verici beklentiden bahsedilebiliriz. Hayvanlarda bu hormonun fonksiyonunu fark ettiğimizden bu yana insanlarda da incelemelerimizi sürdürüyoruz. Araştırma ortamımızın en önemli avantajlarından biri de her an 30-50 bin insanın kan örneklerine ulaşabilmemiz. Şu ana kadar gözlemlediğimiz, hem hayvanlar hem insanlarda şişmanladıkça bu hormonun üretim düzeyi azalıyor. Büyük çaplı çalışmalara bakarsak, bir de bu hormonun düşük olduğu insanlarda metabolik ve kalp hastalığı riski yüksek oluyor.

Her insanda çalışan bu mekanizma, bazılarında aktif bazılarında da daha tembel olabiliyor. Bu mekanizmanın aktif olduğu insanları metabolik açıdan daha şanslı kabul edebiliriz. Ama önümüzdeki yıllarda şanssız insanları da şanslı hale getirmek mümkün olabilir. Çünkü bu mekanizmanın nasıl çalıştığını artık biliyoruz. Üstelik bu kez uygulamaya geçiş aşamasında bizim de şanslı olduğumuz söylenebilir, yağ asidi vücudun tabiatında bulunduğundan ve doğal kaynaklı bir molekül olduğundan tedavi için yeniden bir kimyasal üretmemize gerek kalmayabilir. Bu bize belki de 10 senelik bir avantaj sağlıyor. Lipokin'i hastalara dışardan verebildiğimizde, bunu doğal bir kaynaktan saflaştırıp hastaları iyileştirmek mümkün olabilir. Diğer açıdan ikinci bir uygulama daha söz konusu. Bu çalışmayı yaparken hem bu molekülü fark ettik hem de bu molekülün üretilmesinde önemli rol oynayan mekanizmayı bulduk. Yapılabilecek bir başka uygulama vücudun iç mekanizmasını harekete geçirip vücudun kendi Lipokin'ini kendisinin üretmesini sağlamak. Şimdi hem endüstriyle işbirliği yaparak hem de kendi laboratuvarlarımızda çalışarak, bu tedavi yöntemlerini takip edeceğiz. Öncelikle bu uygulamaların diyabet ve karaciğer yağlanması üzerindeki etkilerini araştıracağız. Aslında belki de Minkowski'ye şükran borçluyuz. Eğer pankreas - yağ ilişkisini yüzyıl önce tespit etseydi belki de başka birileri bu hormonu bizden çok daha önce bulmuş olurdu.


Prof. Dr. Hotamışlıgil, ABD'deki Harvard Üniversitesi'nde Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı, aynı üniversitede genetik ve metabolizma üzerine çalışmalar yaptığı bir araştırma laboratuvarı bulunuyor.

sayı: 1